Hirnpathologien sind hochkomplexe Erkrankungen. Trotz der jüngsten Fortschritte ist ihre Prognose düster und stellt eine große gesellschaftliche Herausforderung dar.

Im Rahmen des EU-Projekts GLADIATOR, das von der Universität Zypern und dem FuE-intensiven KMU EPOS-Iasis koordiniert wird, haben sich fünf akademische Zentren und ein KMU aus ganz Europa mit einer führenden japanischen Universität zusammengeschlossen, um durch die Verknüpfung von Biowissenschaften, Bio-Nanotechnologie, Ingenieurwesen und Informations- und Kommunikationstechnologien (IKT) eine zukunftsweisende und umfassende theranostische (therapeutische + diagnostische) Lösung für bösartige Erkrankungen des Gehirns zu entwickeln.

Das GLADIATOR-Projekt zielt darauf ab, einen funktionierenden Prototyp eines vollständigen, autonomen und klinisch anwendbaren, auf einem Nanonetzwerk basierenden theranostischen System zu entwickeln, das auf dem Konzept der extern kontrollierbaren molekularen Kommunikation (Externally Controllable Molecular Communications, ECMC) beruht. Anhand von Glioblastoma-Multiform-Tumoren, der schädlichsten aller Hirnpathologien, als In-vitro- und In-vivo-Kleintiermodell führt GLADIATOR eine innovative theranostische Plattform aus kombinierten zellbasierten und elektronischen Komponenten ein.

Das Konzept beruht auf der extern kontrollierten Produktion von therapeutischen Exosomen aus spezifisch modifizierten neuronalen Zellen zur Verkleinerung von Glioblastoma-Multiform-Tumoren. Der Erfolg dieses Ansatzes wird über die vom Tumor selbst als Reaktion auf die Behandlung freigesetzten Exosomen kontrolliert. Diese wiederum lösen die Freisetzung von Exosomen aus, die mit fluoreszierenden Molekülen beladen sind. Um diese fluoreszierenden Biomarker zu detektieren und entsprechende Diagnoseinformationen abzurufen, wird ein autonomer Hybrid-Sensor mit ultraschallbasierter Energieversorgung und passivem Kommunikationsschema entwickelt.

Das Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik IBMT mit seinen Abteilungen "Stammzell- & Kryotechnologie" und "Bioprozesse & Bioanalytik" sowie der Abteilung "Ultraschall" ist an der Synthese allogener oder patientenspezifischer Organoide, dem In-vitro-Proof-of-Concept des Ansatzes an komplexen biologischen Modellen und an der Entwicklung des oben genannten ultraschallbasierten Energieübertragungs- und Kommunikationsschemas für implantierbare Sensoren beteiligt. Während des Projekts werden neue Ansätze für die Kryokonservierung therapeutischer Zellkonstrukte, ein fortschrittliches mikrofluidisches Modell, das verschiedene zelluläre Konstrukte mit den projektspezifischen elektronischen Schnittstellen kombiniert, und ein miniaturisiertes implantierbares Hydrid-Sensor-Reporting-Gerät entwickelt.

Produktionsroutinen mit skalierbaren und automatisierbaren Technologien des Fraunhofer IBMT – Modellsystem frühe neuronale Organoide

Das Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik IBMT entwickelte Produktionsroutinen mit skalierbaren und automatisierbaren Technologien, um die Projektpartner mit homogenen frühen neuronalen Organoiden als Modellsysteme zu versorgen. Die Bewertung von Morphologie, Lebensfähigkeit und Funktionalität der Organoide zeigte keine Nachteile hinsichtlich der biologischen Eigenschaften bei Verwendung skalierbarer Technologien. Um das Verhalten und die Entwicklung der Organoide in einer physiologischeren Umgebung im Hinblick auf die zu erwartenden In-vivo-Studien zu simulieren, wurden Einbettungsstudien unter Verwendung verschiedener Gerüste (z. B. auf Alginatbasis) durchgeführt, die ein stabiles neurales Schicksal bis zu 2 Monaten zeigten.

Darüber hinaus wurden geeignete Kryokonservierungsprotokolle etabliert, die eine langfristige Aufbewahrung der produzierten neuralen Organoide ermöglichen, und zwar sowohl durch konventionelles Einfrieren mit langsamer Geschwindigkeit als auch durch innovative Vitrifikationsverfahren. Es konnte gezeigt werden, dass die Kryokonservierung für die frühen neuralen Organoide generell machbar ist.

Es wurde eine multizelluläre mikrofluidische Plattform eingerichtet, die neurale Organoide, ein aus Stammzellen abgeleitetes Modell der Blut-Hirn-Schranke und aus Glioblastoma-Multiform-Zellen abgeleitete Sphäroide integriert. Die Plattform bietet eine spezielle Umgebung für die erfolgreiche Ko-Inkubation der Zelltypen sowie Optionen für die Behandlung und Probenahme ohne Unterbrechung des Kreislaufs. Die Integration von speziell entwickelten theranostischen Antennen, die von den Projektpartnern hergestellt wurden, wurde ebenfalls realisiert.

Proof-of-Concept für ultraschallbasierte Energieübertragung und passive Kommunikation

Im Bereich der Sensorik wurde der Proof-of-Concept für ultraschallbasierte Energieübertragung und passive Kommunikation erbracht. Zu diesem Zweck wurde ein implantierbarer Hybridsensor entwickelt, der die Fluoreszenzdaten in die Amplitudenmodulation des rückgestreuten Signals des Implantats übersetzt. Nach einem Proof-of-Concept in Phantomexperimenten konzentrieren sich die aktuellen Arbeiten auf die Verkapselung des Sensors im Hinblick auf einen ersten In-vivo-Einsatz in Kleintiermodellen.

Projekt-Koordinator
Dr. Constantinos Pitris
Außerordentlicher Professor
Fachbereich Elektrotechnik und Computertechnik
Fakultät für Ingenieurwesen
Universität von Zypern
Kallipoleos-Straße 75
P.O.Box 20537
CY-1678 Nikosia, Zypern
Telefon: +357 22 89229797
E-Mail: cpitris@ucy.ac.cy
Website: http://www.eng.ucy.ac.cy/cpitris/

Wissenschaftlicher Koordinator
Dr. Andreani Odysseos
Direktor für Forschung
EPOS-Iasis Forschung und Entwicklung, Ltd
Kosti Palama 34, APT 5
CY-1096 Nikosia, Zypern
Telefon: +357 22 373089
Mob: +357 99 431729
E-Mail: andreani@epos-iasis.com
Website: http://www.epos-iasis.com

Projektpartner
Universität von Zypern, Zypern
Universität Oulu, Finnland
Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik (IBMT), Deutschland
Waterford Institut für Technologie, Irland
Norwegische Universität für Wissenschaft und Technologie, Norwegen
Universität Osaka, Japan
EPOS-Iasis, Zypern

CALL: H2020-FETOPEN-2018-2019-2019-2020-01-01
Förderprogramm: RIA
Fördernummer: 8288837
Projekt-Akronym: GLADIATOR
Dauer (Monate): 48
Projektstart/Projektende: 01.01.2019 - 31.12.2022
Titel: Theranostik der nächsten Generation von Gehirnpathologien mit autonomen, extern steuerbaren Nanonetzwerken: ein transdisziplinärer Ansatz mit Bio-Nanodevice-Schnittstellen
Aktivität: FETOPEN-RIA-2018